民国初年，草医文氏因治愈阎旅长之疾而上京并得以重用。进京后，以“以惊治惊，怪招迭出”的方法治愈了众多百姓和达官贵人，从而创建三块堂，得名“文三块”。得到了百姓爱戴的同时，文三块也触动了同行的利益，并与于世勋、张宗瀚和焦二爷等结怨，遭到了多次陷害，最终倾家荡产。 几经周折，文三块治愈了焦夫人，焦二爷感恩，并与于世勋等反目。历经艰难，三块堂重新开张。 挣扎在功名与世俗泥潭中的文三块因一次失败的救治，领悟到自己的浮躁和功利，开始了人生的反省，与依旧钟情他的紫玉再续前缘。 北洋政府垮台，七七事变爆发，至抗战胜利，心中满目疮痍已六十载的文三块化解了晚辈的矛盾，携紫玉离开京城，再渡行医与人生的新旅程。
“九一八”事变，国民党撤出华北，国民党高级军官金戈（王雷 饰）冒死回到东安城内，想要接走自己的母亲和新婚妻子柳文婷（张曦文 饰）。但日军已然进城，柳文婷被逼自尽，金戈被抓。地下工作者救出金戈，希望他能前往根据地，运用自己的军事知识与八路军共同抗日。然而金戈对八路军的作战能力持怀疑态度，他选择独自留在东安城附近杀鬼子。一次偶然的不打不相识，金戈遇到了敌后抗日游击队队长戴金花（王媛可 饰），与他们一起击退了鬼子。从最初的互相看不上眼，到一起浴血奋战，金戈从戴金花身上看到了真正的抗日精神。他们成为一支活跃在敌后的抗日武装，极大地牵制了龟井一郎（山崎敬一 饰）的军事力量。1945年，日军在各个战场上节节败退，龟井想要在东安城实施“死海”计划，全城百姓生命安危悬于一线，金戈与金花带领队员潜入东安城，最终成功制止了“死海”计划，共同迎来了抗日胜利的曙光。
在一个寂静的夜晚，荒郊野外，娱乐圈二线女星田净植（吴倩 饰）驾驶的汽车和迎面而来的货车相撞。诡异的是，货车上搭载着一具棺材，净植的血流到棺材里，居然让躺在里面的人复活了！那个人名叫薛灵乔（金泰焕 饰），是一个不会生病也不会受伤的“基因突变人”。他行走人世四百多年，一百年前遭人陷害放干了身体里的血，随后被关在棺材里。薛灵乔救助了昏迷的田净植，此后几经周折更住到了后者的家里。 突如其来的男友让田净植不知所措，而围绕薛灵乔的阴谋和秘密也逐渐浮出水面……
明真大学附属医院的人气直线下滑，濒临破产的危机关头。在此时刻，干练果敢的医生鬼头笙子（夏木玛丽 饰）脱去白衣，出任明真大学的校长。她针对医疗、研究等方面进行大刀阔斧的改革，并积极引进杰出人才，其中就包括医龙队伍的重要成员朝田龙太郎（坂口宪二 饰）和加藤晶（稻森泉 饰），以期他们帮助明真完成日本首例小儿心脏移植手术。经龙太郎建议，各自背负伤痛的藤吉圭介（佐佐木藏之介 饰）和荒濑门次（阿部隆史 饰）相继归队，加上之前驻守明真伊集院登（小池彻平 饰），医龙团队黄金阵容全面复活。 这群拥有赤诚理想的医者，能否达成他们心中的目标？
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